No início do jogo Cole deve entregar um pacote que causa uma enorme explosão, destruindo seis quarteirões da cidade e abrindo uma cratera, sendo ele o único sobrevivente.
Com a explosão, Cole adquire superpoderes eletromagnéticos e fica inconsciente, despertando só duas semanas depois para encontrar a cidade em um verdadeiro caos.
Sem policiamento, as gangues tomaram conta das ruas e uma praga, ao que tudo indica liberada pela explosão, infectou muitos moradores fazendo com que o governo federal decretasse uma quarentena.
Uma transmissão de rádio informa que Cole é o agente de toda esta desordem e assim todos querem vingança contra o rapaz. Caberá ao protagonista decidir se usará seus poderem em benefício próprio ou se ajudará aqueles que o culpam, enfrentando a grande ameaça que se espalhou pela cidade.
InFamous permite que os jogadores revelem um intrigante mistério, experimentem a fama ou a infâmia e lute contra poderosos vilões no melhor estilo dos super-heróis modernos.